La batalla de Pavía tuvo lugar el 24 de febrero de 1525 y enfrentó al ejército español del emperador Carlos V con las tropas francesas del rey Francisco I. Se dice que es la primera batalla en la que se mostró el poderío de los Tercios españoles y en la que la caballería comenzó a verse como un método anticuado y menos eficaz que los arcabuces en el campo de batalla.
Tras la guerra de los Cien Años, Francia parecía destinada a alzarse por encima del resto de países de Europa, dada su buena posición geográfica y el aumento progresivo de su población. Sin embargo, desde que Carlos I de España y V de Alemania subió al trono, Francia se había visto rodeada por todas sus posesiones. Si se suma a esto el hecho de que el rey Carlos I obtuvo además el título de emperador del Sacro Imperio Romano Germánico en 1520, se entiende que Francia comenzara a sentirse amenazada por el creciente poder de la todopoderosa monarquía hispánica.
Además, el rey de Francia, Francisco I, había pretendido ese título para sí mismo, por lo que buscó su compensación mediante la anexión de los territorios que comprendían el ducado de Milán, también conocidos como el Milanesado. Esto provocó que, a lo largo de casi cuatro años, se produjeran continuos enfrentamientos entre franceses y españoles en la península itálica.
El 27 de abril de 1522 empezó la guerra con la batalla de Bicoca, cerca de Monza. Se enfrentaron, por un lado, el ejército franco-veneciano, al mando del general Odet de Cominges, vizconde de Lautrec, con un total de veintiocho mil soldados, que contaba con dieciséis mil piqueros suizos entre sus filas, y por otro el ejército imperial, con un total de dieciocho mil hombres al mando del condotiero italiano Prospero Colonna. La victoria aplastante de los tercios españoles sobre los mercenarios suizos hizo que, en castellano, la palabra bicoca pasara a ser sinónimo de ‘cosa fácil o barata’. Los soldados imperiales no sufrieron ni una sola baja y Francia perdió tres mil soldados suizos.
La siguiente batalla se produjo el 30 de abril de 1524, cerca del río Sesia. Un ejército francés de cuarenta mil hombres, mandado por Guillaume Gouffier, señor de Bonnivet, penetró en el Milanesado, pero fue igualmente rechazado. Fernando de Ávalos, marqués de Pescara, y Carlos III de Borbón (que recientemente se había aliado con el emperador Carlos V) invadieron la Provenza. Sin embargo, perdieron un tiempo valioso en el sitio de Marsella, lo que propició la llegada de Francisco I y su ejército a Aviñón y que las tropas imperiales se retiraran.
El 25 de octubre de 1524, el propio rey Francisco I cruzó los Alpes y, a comienzos de noviembre, entró en la ciudad de Milán (poniendo a Louis II de la Trémoille como gobernador), después de haber arrasado varias plazas fuertes. Las tropas españolas evacuaron Milán y se refugiaron en Lodi y otros emplazamientos. Mil soldados españoles, cinco mil lansquenetes alemanes y trescientos jinetes pesados, mandados todos ellos por Antonio de Leyva, se atrincheraron en la ciudad de Pavía. Los franceses sitiaron la ciudad con un ejército de aproximadamente treinta mil hombres y una poderosa artillería compuesta por cincuenta y tres piezas.
Antonio de Leyva, veterano de la guerra de Granada, supo organizarse para resistir con seis mil trescientos hombres más allá de lo que el enemigo esperaba. De él se decía que «era un jefe militar español sufrido y enérgico, fecundo en recursos, tan acostumbrado a obedecer como a mandar, y por lo mismo capaz de intentarlo todo y sufrirlo todo por salir airoso en sus empresas».
Mientras los franceses aguardaban su capitulación, recibieron noticias de un ejército que bajaba desde Alemania para apoyar la plaza sitiada. Más de quince mil lansquenetes alemanes y austríacos, bajo el mando de Jorge de Frundsberg, tenían órdenes del emperador Carlos V de poner fin al sitio y expulsar a los franceses del Milanesado. Francisco I decidió dividir sus tropas: ordenó que parte de ellas se dirigieran a Génova y Nápoles e intentaran hacerse fuertes en estas ciudades. Mientras, en Pavía, los mercenarios alemanes y suizos comenzaban a sentirse molestos porque no recibían sus pagas. Los generales españoles empeñaron sus fortunas personales para pagarlas. Viendo la situación de sus oficiales, los arcabuceros españoles decidieron que seguirían defendiendo Pavía, aun sin cobrar.